Le séquençage complet du gène dans le dépistage d’un déficit de la DPD

Messages clés

Qu’est-ce que le génotypage de DPYD par séquençage complet du gène?

• Le déficit de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) correspond à une perte partielle ou totale de la fonction de l’enzyme DPD. Une activité réduite de la DPD a une incidence importante sur le métabolisme des traitements à base de fluoropyrimidines (FP), ce qui peut accroitre le risque d’effets toxiques associés au traitement. Les méthodes de dépistage du déficit en DPD comprennent le génotypage de DPYD et le phénotypage de la DPD. Le séquençage complet de DPYD se veut une approche de génotypage qui permet d’obtenir le séquençage exhaustif du gène dans sa totalité, plutôt qu’une approche ciblée ne permettant de détecter qu’un nombre restreint de variants courants de DPYD associés à un déficit. Le génotypage exhaustif de DPYD par séquençage complet du gène (SCG) permet de détecter davantage de variants codants rares dont l’activité fonctionnelle est potentiellement réduite ou nulle, qui pourraient ne pas être détectés par le génotypage ciblé standard de DPYD.

Quel est l’objectif de cette recommandation et de cet examen des données probantes?

• En 2025, l’Agence des médicaments du Canada (CDA-AMC) publiait un examen d’une technologie de la santé sur les tests de dépistage d’un déficit de la DPD chez les personnes ayant reçu un traitement par le 5-fluorouracile et la capécitabine. À la suite de cette publication, les Services de santé de Terre-Neuve-et-Labrador ont demandé des renseignements à jour ainsi qu’une recommandation afin d’éclairer la prise de décision concernant l’adoption et la mise en œuvre du dépistage du génotype DPYD sur son territoire. La demande porte sur une seule stratégie de dépistage du génotype DPYD, soit le recours au SCG de nouvelle génération, comparativement à l’absence de dépistage. L’examen des données probantes n’a pas évalué les données comparatives entre le SCG et d’autres stratégies de dépistage d’un déficit en DPD (p. ex. des tests génétiques ciblant quatre ou sept variants courants de DPYD).

Comment CDA-AMC a-t-elle évalué le génotypage de DPYD par séquençage complet du gène?

• CDA-AMC a procédé à un examen de la documentation publiée afin de cerner les résultats cliniques et de fournir une évaluation économique simplifiée liée au test de génotypage de DPYD par SCG. Dans le cadre de cet examen comportant une description du contexte et des besoins en données probantes, nous avons repéré, évalué et résumé les données probantes relatives à l’utilité clinique, à la validité clinique et à la précision diagnostique des tests, nous avons présenté des considérations sur les résultats relatifs aux couts et évalué la valeur économique, et nous avons recensé et décrit des considérations sociales et éthiques associées au génotypage de DPYD par SCG. Cette analyse des données probantes a permis d’éclairer les délibérations du Comité d’expertises en technologies de la santé et systèmes de santé (CETSSS) en vue de formuler des recommandations sur l’utilisation du SCG dans le dépistage d’un déficit de la DPD.

Qu’avons-nous trouvé?

• Nous avons recensé cinq études non randomisées fournissant des résultats sur l’utilité clinique et la validité clinique des tests de génotypage de DPYD par SCG. Globalement, ces tests ont permis de repérer des variants rares et nouveaux de DPYD, notamment des variants pathogènes confirmés au sein des cohortes comprises dans les études, comparativement à l’absence de dépistage. Les variants pathogènes rares et nouveaux sont associés à des évènements indésirables graves, notamment des effets toxiques liés aux fluoropyrimidines et des décès. Le génotypage de DPYD par SCG a permis d’évaluer la valeur prédictive permettant de déterminer les personnes à risque de présenter des effets toxiques graves liés aux fluoropyrimidines, et pourrait offrir une utilité clinique supérieure à celle des tests génétiques ciblant des variants pour repérer les personnes présentant des variants associés à une fonction enzymatique DPD réduite ou nulle et qui sont à risque d’évènements indésirables. Aucune donnée probante concernant les résultats associés à la précision diagnostique du génotypage de DPYD par SCG n’a été relevée dans la littérature.
• Le dépistage par SCG est associé à un cout à vie modeste (388 $ par personne) et à de faibles gains en AVAQ (0,0117) comparativement à l’absence de tests génétiques. Il serait considéré comme rentable si le système de santé public était prêt à payer au moins 33 281 $ par année de vie ajustée en fonction de la qualité gagnée. Ces résultats sont très sensibles aux hypothèses concernant la prévalence des patients et patientes présentant un métabolisme des fluoropyrimidines déficient ou intermédiaire, ainsi que la durée moyenne de séjour en unité de soins intensifs de ces personnes lors de leur hospitalisation. Le rapport cout/efficacité du SCG devrait s’améliorer à mesure que d’autres variants cliniquement exploitables – ceux que seul le SCG peut détecter – s’avèreront avoir des effets évidents et utiles sur les décisions thérapeutiques.
• Les données probantes étayant l’utilité clinique du dépistage ciblé standard de DPYD portent principalement sur les variants les plus fréquemment détectés dans des populations d’ascendance principalement européenne. Limiter le génotypage de DPYD à des tests génétiques ciblant des variants courants de ce gène, en fonction de ces données probantes, risque d’exacerber les inégalités en matière de santé et les inégalités raciales au sein de populations présentant une diversité génétique sur le plan racial ou ethnique.
• Un consentement éclairé et adéquat, décrivant les résultats possibles des tests, les inconvénients et avantages potentiels pour les patients et patientes et leurs familles, ainsi que les questions de vie privée et de confidentialité, devrait être exigé lors de la réalisation du dépistage d’un déficit de la DPD.

Qu’est-ce que le CETSSS?

• Le mandat du CETSSS est de nature consultative et consiste à contribuer à l’élaboration d’orientations ou de recommandations pour des projets de CDA-AMC concernant les dispositifs médicaux, les tests diagnostiques et les interventions cliniques, y compris des modèles et des programmes de soins).
• Le Comité se compose d’un noyau de 7 membres qui se penchent sur tous les sujets examinés pendant leur mandat : présidence (1 membre), spécialistes des domaines de l’évaluation des technologies de la santé (1 membre), de l’éthique (1 membre), de l’économie de la santé (1 membre), professions de la santé (2 membres) et représentation des patients et patientes (1 membre). Le CETSSS compte aussi jusqu’à 5 personnes nommées pour leur expertise sur un sujet en particulier. Afin d’élaborer des recommandations visant à favoriser l’adoption du SCG dans le dépistage du déficit de la DPD, le Comité a fait appel à une personne ayant de l’expérience clinique en oncologie, une personne spécialisée en pathologie et en médecine de laboratoire, ainsi qu’une personne du Comité comptant parmi les patients et patientes ayant déjà vécu cette expérience.